伯桢先进客户使用伯桢生物的肝内胆管癌（无血清）试剂盒（bioGenous K2104-LB）成功构建肝内胆管癌类器官。通过构建来自肝内胆管细胞癌（ICC）患者的癌细胞类器官模型，作者发现si-cPKM-FA-LNPs可以有效抑制类器官的生长，且si-cPKM/PTX-FA-LNP治疗组的抑制效果更显著。在本研究中，类器官作为个性化癌症治疗模型在药效检测方面发挥了重要作用，于Advanced Science期刊发表学术成果。
肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，具有致密的纤维化微环境和高度恶性的特点，与化疗耐药和预后差有关。肝肿瘤微环境中被TGFB1激活的HSCs分泌大量的胶原蛋白和基质蛋白，在肿瘤周围形成了一个致密的物理屏障，阻碍药物渗透，并且压缩血管，导致血管塌陷，使药物递送更加困难。因此，探索有效的靶向治疗以减少纤维化是ICC治疗的新策略。本研究鉴定出一种环状RNA，cPKM，在ICC中上调并与不良预后相关。在ICC细胞中沉默cPKM可减少TGFB1释放和基质纤维化，并抑制ICC的生长和转移以及克服紫杉醇耐药性。基于这些发现，本研究团队开发了一种共载siRNA（si-cPKM）和紫杉醇（PTX）的共载纳米系统能有效穿透肿瘤组织，促进紫杉醇致敏并在体内抑制ICC的增殖和转移，减轻ICC肿瘤基质的纤维化，将塌陷的肿瘤血管重新打开，从而增强标准化疗方案的疗效。
2023年10月3日，福建医科大学陈实教授团队在Advanced Science期刊上在线发表题为“A Novel Trojan Horse Nanotherapy Strategy Targeting the cPKM-STMN1/TGFB1 Axis for Effective Treatment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文。本研究通过构建体外和体内ICC模型和患者源性类器官(PDOs)，首次揭示了cPKM通过促进STMN1和TGFB1的表达，导致HSCs的异常激活、纤维化加剧和最终血管塌陷，增强了ICC的生长、转移和对紫杉醇的耐药性，并且进一步证明靶向cPKM-STMN1/TGFB1轴的特洛伊木马纳米系统是一种有前景的ICC治疗新策略。
研究团队通过 WGCNA 筛选出 cPKM，且在 ICC 细胞中高表达。临床数据显示 cPKM 高表达的 ICC 组织纤维化明显、生存期短。证实了cPKM 过表达促进肿瘤球体生长、迁移，诱导肌成纤维细胞活化。cPKM 可形成复合物增强 mRNA 稳定性，通过 miR-199a-5p 上调 STMN1 表达。此外，在叶酸辅助下 siRNA/PTX-FA-LNP 能使 PTX 有效递送至肿瘤细胞，肿瘤细胞摄取增加。进一步构建了 ICC 类器官，发现 si-cPKM-FA-LNPs 抑制其生长，与小鼠体内实验结果一致。分子实验验证表明其能有效沉默 cPKM，降低相关蛋白表达及 AKT 磷酸化，si-cPKM/PTX-FA-LNP 组 Ki-67 阳性细胞减少，且纳米颗粒没有明显不良影响。肺转移和原位模型中 si-cPKM/PTX-FA-LNP 组抗肿瘤效果最佳，还能降低纤维化程度和微血管开发。这些结果表明，siRNA/PTX共载纳米颗粒在多个ICC肿瘤模型中具有优越的抗肿瘤效果（图1）。
图1 siRNA和PTX共载纳米颗粒的抗肿瘤效应
本研究发现了新的circRNA cPKM在ICC中发挥重要作用，丰富了对ICC发病机制的理解。揭示了cPKM通过促进TGFB1和STMN1表达以及导致HSCs异常活化、加剧纤维化并最终导致血管塌陷，增强ICC的生长、转移和对紫杉醇的耐药性的分子机制，包括cPKM与IGF2BP2和STMN1/TGFB1mRNA的相互作用以及作为miR-199a-5p海绵的功能。作者针对cPKM-STMN1/TGFB1轴开发了一种新型特洛伊木马纳米治疗策略，为ICC治疗提供了新的思路和方法。
该研究团队使用伯桢生物系列试剂、试剂盒（中国山东工厂）完成了本文类器官相关实验。
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